Ses premières recherches ont impliqué le domaine de la détection des radiations, et construit Geiger à cet effet. À l'Université de Varsovie, il a étudié des collisions inélastiques et a découvert la présence de cobalt 60 (un isotope radioactif) dans des expériences où il bombardait l'or avec des neutrons.
Neils Bohr, physicien nucléaire leader et un pionnier dans le domaine de la recherche nucléaire, a suggéré que l'uranium 235 est l'élément responsable de la fission de l'atome, et en 1939 l'idée d'une bombe à fission a été conçu. Rotblat rejoint Chadwick à Liverpool, et est devenu reconnu pour ses capacités ainsi que ses collègues notables.
Le 1er Septembre 1939, l'Allemagne envahit la Pologne et de la guerre a été déclarée. Malheureusement, la femme de Rotblat, Tola, a été piégé en Pologne en dépit de ses tentatives à son secours.
Tola inévitablement mort dans le camp de concentration de Majdanek en Pologne. Rotblat n'a pas été informée de sa mort jusqu'en 1945; il a été dévastée par ces nouvelles. En raison de sa proximité et de l'expérience personnelle avec l'impact désastreux et destructeur de «régime d'Hitler, Rotbalt estimé que Hitler avait besoin d'être dissuadé. En fait, il a présenté la faisabilité d'une bombe à l'uranium Chadwick.
Il a lutté avec sa conscience pour bien il a estimé qu'il était impératif pour dissuader l'attaque d'Hitler, il était convaincu qu'il n'y avait pas son emploi pour travailler à une telle arme de destruction massive.
En fin de compte, Rotblat a été invité à rejoindre le projet Manhattan aux États-Unis et il a accepté. Il a déménagé à Los Alamos les Labs au Nouveau-Mexique en 1943. Il a travaillé dans le laboratoire d'Oak Ridge spécialisée dans l'uranium séparation des isotopes - une étape critique dans la fabrication de la bombe.
Le Projet Manhattan était sous la direction de Robert Oppenheimer et eu ces éminents scientifiques à bord comme Edward Teller, Richard Feynman et Enrico Fermi. Dès le début, Rotblat avait sentiment ambivalent au sujet de son implication dans le projet
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Il a assisté à la fois une réunion à laquelle le général Groves, chef militaire du Projet Manhattan, a déclaré que la raison principale